4 mai 1891. Sherlock Holmes disparaît en Suisse, aux chutes de Reichenbach, entraînant avec lui dans la mort son plus grand ennemi, le professeur Moriarty. Troublé par les circonstances du décès de son ami, le Docteur Watson décide d'aller à la rencontre de la famille Holmes et de se lancer dans une enquête qui l'entraînera à travers toute l'Europe, à la découverte de l'homme qui se cache derrière le détective.