Au cours de sa carrière de criminelle, Harley Quinn a toujours vécu dans l'ombre de son amant, Monsieur J. Mais quand le Joker décide de s'en prendre à Superman, le poussant à commettre l'impensable et à s'autoproclamer souverain implacable de la Terre, s'en est trop pour elle. Elle rejoint alors la résistance aux côtés de héros menés par Batman, que sa présence plaise ou non. Pour la première fois de sa vie, l'ancienne psychiatre vit pour elle-même et ses propres idéaux moraux.