Après avoir libéré New York de son Gang des Harley, la pauvre Harley Quinn ne souhaite qu'une seule chose : s'accorder un peu de repos. Mais elle se retrouve bientôt propulsée dans un monde futuriste que nul n'aimerait connaître... Et son pire ennemi, qu'elle se rappelle pourtant avoir tué de ses mains, semble y prospérer ! Le Joker est de retour et entend faire de la vie de son ex-petite amie un enfer. Il ne reste plus qu'une option à Harley : retourner à l'Asile d'Arkham pour organiser sa contre-attaque !